ESTUDIO CLÍNICO ABIERTO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DEL FLOROGLUCINOL/TRIMETILFLOROGLUCINOL (Panclasa®) EN PACIENTES CON DOLOR TIPO CÓLICO PRODUCIDO POR EL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE.

Por: Grupo INPADSII  ( Investigación Nacional con Panclasa® en Dolor intestinal producido por el Síndrome de Intestino Irritable ) y Dr. Salomón de la Selva, Director Médico de Atlantis S.A. de C.V.

Se realizó un estudio multicéntrico, prospectivo longitudinal abierto, con la participación de diversos investigadores Mexicanos. De abril a septiembre del 2001, fueron reclutados en la consulta privada 1,608 pacientes con dolor abdominal tipo cólico secundario al Síndrome de Intestino Irritable (SII). El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia analgésica y seguridad de uso de los Trifenoles por vía I.M. El promedio de intensidad del dolor con la que ingresaron los pacientes fue de 7.46 1.21 (dolor intenso), después de la primera aplicación de Trifenoles el dolor se ubicó en una escala promedio de 2.2 2.08 (p<0.0001) puntos (dolor ligero). La sequedad de la mucosa oral fue el único evento adverso que se presentó (9.23% de los casos). Se concluye que los Trifenoles aplicados por vía I.M. son efectivos y seguros en el alivio del dolor abdominal tipo cólico secundario al SII.

Palabras clave: Dolor abdominal tipo cólico, Síndrome de Intestino Irritable, Trifenoles, eficacia y seguridad.

El Floroglucinol y Trimetilfloroglucinol (1,3,5 trihidroxibenceno y 1,3,5 trimetoxibenceno) también llamados trifenoles, pertenecen al grupo de los fármacos antimuscarínicos sintéticos, cuya acción consiste en ejercer una relajación directa o selectiva sobre las fibras musculares lisas, sin inducir un antagonismo sobre la acetilcolina. 8,11,13

Este mecanismo de acción aparentemente se efectúa en forma inmediata, debido a la rápida biotransformación del Trimetilfloroglucinol (trimetoxibenceno) aliviando rápidamente el dolor de tipo cólico o espástico que se presenta en diversas patologías del tracto gastrointestinal y genitourinario. 3,7,8

El Floroglucinol (trihidroxibenceno) ha demostrado tener una acción miorrelajante sobre la musculatura lisa, con especial selectividad sobre el esfínter de Oddi, de hecho se considera que el Floroglucinol es el más activo de los trifenoles y su efecto es de larga duración. 7,8,11

Ambas sustancias unidas en un solo medicamento pueden ejercer un efecto terapéutico aditivo, el cual es deseable porque eliminan o reducen rápidamente el espasmo de la fibra muscular lisa y eliminan o reducen significativamente el dolor producido por espasmo muscular. 4-9,11

Reportes en la literatura nacional e internacional han demostrado el amplio margen de eficacia y seguridad del uso de los trifenoles en diversas patologías en donde se encuentra presente el binomio espasmo-dolor. Los Trifenoles han sido utilizados con eficacia y seguridad durante más de 40 años en México para el alivio del dolor cólico de origen genitourinario, biliar y vesicular (litiasis y dismenorrea), sin que durante este tiempo haya habido algún reporte de farmacoviglilancia que demuestre algún evento adverso importante inducido por el uso de los Trifenoles.9

Por otra parte Dollo G., y colaboradores recientemente publicaron (J Pharm Belg; 1999: 54,3:75-82) que los Trifenoles después de haber sido utilizados durante varias décadas en Francia, Italia y Bélgica en diferentes indicaciones tales como: Colopatías funcionales, Cólico hepático, Cólico nefrítico y dismenorrea, ha permitido mostrar que los Trifenoles son medicamentos efectivos y seguros que no presentan eventos adversos anticolinérgicos de tipo atropínico, son bien tolerados y su beneficio es mayor que el posible riesgo de su uso. Por lo anterior y agregando el amplio margen de seguridad en su toxicidad la cual se tiene como valores de referencia para la DL50 de 5.2 g/kg para la rata y de 4.55g/kg para el cobayo y con base a la ausencia de notificaciones de efectos tóxicos durante 30 años de farmacovigilancia del medicamento, las autoridades sanitarias de estos países autorizaron el uso de los Trifenoles por vía oral como un medicamento de autoconsumo. (Biodisponibilité Du phloroglucinol chez l´homme).

Tomando como base la comprobada eficacia antiespasmódica y analgésica de los Trifenoles, así como también su amplio margen de seguridad posológica y baja incidencia de eventos adversos de tipo anticolinérgico sistémico, se plantea la necesidad de realizar un protocolo de investigación con características multicéntricas, con la finalidad de evaluar la utilidad de los Trifenoles administrados por vía parenteral en pacientes con dolor abdominal agudo tipo cólico producido por el Síndrome de Intestino Irritable.

Se realizó un estudio multicéntrico, prospectivo abierto, en el cual participaron más de 350 investigadores distribuidos en 16 Estados de la República Mexicana. Los pacientes con dolor abdominal agudo tipo cólico producido por el Síndrome de Intestino Irritable, previo consentimiento verbal, fueron reclutados en la consulta privada durante un período de 6 meses (abril-septiembre-2001), habiéndose obtenido un total de 1,608 pacientes y útiles para el presente análisis 1,473. Cada investigador, utilizó los criterios diagnósticos de Thompson para fundamentar el diagnóstico de SII. La severidad del dolor, fue cuantificada por medio de la "Escala visual análoga del dolor de Maunuksela, en donde: 0 = Ausencia de dolor, 1 a 3 = Dolor ligero, 4 a 6 = Dolor moderado, 7 a 9 = Dolor intenso y 10 = Dolor insoportable.

Todos los pacientes recibieron una primera dosis intramuscular de Trifenoles (Floroglucinol 40 mg/Trifloroglucinol 0.04 mg ) y en los casos en los que no se obtuvo una respuesta analgésica satisfactoria 6 puntos (dolor moderado) se aplicó una segunda dosis transcurridos 20 minutos de la primera aplicación. El protocolo clínico incluyó historia clínica, antecedentes demográficos, evaluación de la T/A, FC, posibles eventos adversos y al término del estudio se pidió al investigador su opinión sobre el éxito terapéutico y tolerabilidad del medicamento por cada uno de los pacientes tratados, con base en la siguiente escala subjetiva: Muy buena, buena, satisfactoria y mala. Se incluyeron pacientes de ambos géneros, con edades de entre 18 y 70 años quienes presentaran dolor abdominal tipo cólico secundario al SII. Fueron excluidos los pacientes con suboclusión y oclusión intestinal, con sospecha de hipersensibilidad o hipersensibilidad probada a los Trifenoles, mujeres embarazadas o en edad fértil con un deficiente control natal, pacientes con historia de hipertrofia prostática o con antecedentes de glaucoma.

El análisis estadístico de las variables obtenidas se realizó por medio de prueba t de student, chi2 y ANOVA.

De un total de 1,608 pacientes reclutados, 1,003 (62.4%) fueron de sexo femenino y 470 (29.2%) masculino con una proporción de 2.1:1 (tabla 1).

Tabla 1. Sexo de la población estudiada. n= % Femenino 1,003 62.4 Masculino 470 29.2 Total (válido para análisis) 1,473 91.6 Datos omitidos en protocolo 135 8.4 Total de casos 1,608 100.0

La edad de los pacientes, se encontró en los siguientes rangos: El 20.7% fue menor de 30 años, el 28.5% entre los 31 y 40 años, el 21.8% entre los 41 y 50 años, el 12.6% entre los 51 y 60 años, el 4.9% entre los 61 y 70 años y solamente el 0.1% fueron mayores de 70 años. Se omitieron los datos de 135 pacientes correspondientes al 8.4%. El rango de edad mínimo fue de 18 años y el máximo de 80 años, el promedio de edad de la población fue de 40.01 12.06 años. El peso promedio de la población estudiada fue de 69.14 12.28 Kg con un rango de peso mínimo de 41.3 kg y máximo de 120 kg.

En el 88.7% (1,427 pacientes) se realizó el diagnóstico de dolor intestinal tipo cólico secundario al Síndrome de Intestino Irritable (SII) (según los criterios diagnósticos de Thompson y col.). Habiéndose omitido dicho dato en 181(11.3%) pacientes.

El promedio de intensidad de dolor con el que ingresaron los pacientes al estudio fue de 7.46 1.21 (dolor intenso). Los datos básales de dolor al ingreso y la respuesta terapéutica con la primera y segunda aplicación de Trifenoles se muestra en las tablas 2 y 3 .

Tabla 2. Dolor inicial y evolución del dolor después de la aplicación I.M. de Floroglucinol/Trimetilfloroglucinol

Antes del tratamiento Después de la primera y segunda aplicación I.M. de Floroglucinol/Trimetilfloroglucinol Dolor inicial 1ra. Aplicación 2da. Aplicación Intensidad del dolor* n= % n= % n= % Ausente 0 0 215 13.4 89 44.1 Ligero 4 .2 652 40.5 97 48.0 Moderado 10 .6 419 26.1 15 7.42 Intenso 1175 73.1 113 7.0 0 0.0 Insoportable 238 14.8 2 .1 1 0.48 Total (válido para análisis) 1427 88.7 1401 87.1 202 100 Datos omitidos en protocolo 181 11.3 207 12.9 0 0 Total de casos 1608 100 1608 100 202 100 * Según Escala visual análoga de Maunuksela

Tabla 3. Promedios estadísticos y desviaciones estándar del dolor inicial y su evolución después de la aplicación I.M. de Floroglucinol/Trimetilfloroglucinol

Antes del tratamiento Después de la aplicación de Floroglucinol/Trimetilfloroglucinol I.M. Dolor inicial 1ra. Aplicación 2da. Aplicación Variable n= Promedio DE n= Promedio DE n= Promedio DE Intensidad dolor 1427 7.46 1.21 1401 2.22 2.08 202 0.83 1.22 Valores de p P<0.0001 P<0.0001 P<0.0001 Int. de confianza 95% 95% 95% Escala visual análoga de Maunuksela

En 115 pacientes que no respondieron adecuadamente a la primera aplicación de medicamento (dolor > 7) y en 85 pacientes seleccionados al azar en quienes se encontraban en el valor máximo de dolor moderado (=6), se les realizó una segunda aplicación de Trifenoles, encontrando que la puntuación promedio (DE) del dolor se ubicó en 0.83 1.22 con respecto a los valores básales, con una significancia estadística de p< 0.0001 y un intervalo de confianza del 95% en favor del medicamento en estudio (tabla 3).

La evaluación de la T/A y la FC tras la aplicación de la primera y segunda dosis de Trifenoles se muestran en la tabla 4.

Tabla 4. Modificaciones de la T/A y frecuencia cardiaca antes y después de la administración intramuscular de los Trifenoles

Antes del tratamiento 20 minutos después de la 1ra. y 2da. aplicación intramuscular de Floroglucinol/Trimetilfloroglucinol T/A basal 1ra. Aplicación 2da. Aplicación Tensión arterial (T/A) Promedio DE Promedio DE Promedio DE Sistólica (mmHg) 123.83 11.44 123.91 11.32 125.74 12.76 Diastólica (mmHg) 81.15 9.32 81.10 9.27 80.23 8.80 Frecuencia cardíaca por minuto 80.31 8.40 78.18 7.53 83.27 7.01 Valor de p N.S. N.S. Tot. Casos validos para análisis 1,473 100% 1,473 100% 203 100%

Con la finalidad de obtener datos más fidedignos sobre los posibles eventos adversos, desencadenados por la aplicación de los Trifenoles, fueron evaluados la presencia de algunos signos y síntomas básales (Mucosas secas, náusea y vómito) que de antemano se sabe que tras la aplicación del medicamento pudieran presentarse o bien exacerbarse. Posteriormente estos datos fueron comparados contra los reportados por la aplicación de la primera dosis del medicamento y cuando procedió, con los de la aplicación de la segunda dosis, los resultados se muestran en la tabla 5.

Tabla 5. Signos y síntomas Vs posibles eventos adversos encontrados con la aplicación de Trifenoles. Antes del tratamiento (Período basal) Después de la aplicación de Floroglucinol/Trimetilfloroglucinol I.M. Síntomas Síntomas presentes 1ra. Aplicación 2da. Aplicación Incidencia N= Promedio DE n= Promedio DE n= Promedio DE Mucosas secas 117 1.56 0.81 253 1.95 0.99 58 1.59 0.80 Valor de p p=0.0001 p>0.0001 P<0.0001 Int. de confianza 95% 95% 95% Náusea 191 2.90 0.82 125 2.49 0.82 24 3.00 0.88 Valor de p p=0.0001 p<0.0001 P<0.0001 Int. de confianza 95% 95% 95% Vómito 175 3.64 0.61 47 3.68 0.48 4 4.25 0.50 Valor de p p=0.0001 p=0.0001 p>0.0001 Int. de confianza 95% 95% 95% Taquicardia 119 2.79 0.67 16 .99 0.30 1 .37 0.13 Valor de p p=0.0001 p<0.0001 P<0.0001 Int. de confianza 95% 95% 95% * Presencia desde 1 hasta 4 síntomas por paciente estudiado.

Al comparar estadísticamente los signos y síntomas descritos durante la etapa basal contra los posibles eventos adversos que pudiera desencadenar la aplicación de los Trifenoles encontramos los siguientes datos: En la etapa basal el 1.56 0.81 de los pacientes presentaron mucosas secas, contra el 1.95 0.99 de los pacientes tratados con la primera dosis del medicamento, siendo esta diferencia estadísticamente significativa en comparación con los valores básales p>0.0001, el 2.90 0.82 de los pacientes presentó náuseas, contra el 2.49 0.82 de los pacientes tratados con la primera dosis del medicamento, encontrando diferencia estadísticamente significativa p< 0.0001, en favor del medicamento, vómito en el 3.64 0.61 de los pacientes, contra el 3.68 0.48 de los pacientes tratados con la primera dosis del medicamento, no encontrando diferencia estadísticamente significativa con respecto a los valores básales p=0.0001, variación de la frecuencia cardiaca en el 2.79 0.67 latidos/minuto, contra el 0.99 0.30 latidos/minuto de los pacientes tratados con la primera dosis del medicamento, con una diferencia estadísticamente significativa p<0.0001 en favor del medicamento en estudio.

En el caso de los 202 pacientes en quienes se les aplicó una segunda dosis del medicamento se encontraron los siguientes datos: el 56.93% (115 pacientes) no presentó ningún efecto secundario, contra el 54.17% de la fase basal, el 28.72% continuó o presentó mucosas secas, contra el 7.27% de la fase basal, el 11.88% (24 pacientes) presentó náuseas, contra el 11.87% de la fase basal, el 1.98% presentó vómito, contra el 10.89% de la fase basal y el 0.49% (1 paciente) presentó modificaciones en la frecuencia cardiaca.

Al finalizar el protocolo de estudio el 67.28% de los investigadores opinaron haber obtenido un éxito terapéutico muy bueno con el uso de los Trifenoles, el 26.28% bueno, el 5.29% satisfactorio y el 0.68% malo.

Las características demográficas de la población estudiada fueron las siguientes: El promedio de edad se ubicó en la cuarta década de la vida, el 57% de los pacientes tratados tenían una edad < a 40 años y de estos, 45.4% tuvieron una edad < a 30 años. Estos hallazgos tienen importancia porque sugieren que el SII, cada vez se manifiesta en edades mas tempranas, afectando buena parte de la población estudiantil y económicamente activa de nuestro país.

Por otra parte registramos un predomino de pacientes del sexo femenino (68%) con una frecuencia de 2.1 mujeres por cada hombre. Reportes en la literatura nacional en la cual hacen referencia a la frecuencia del SII, en los Estados Unidos de Norteamérica mencionan que dicha proporción es de 3.1 mujeres por cada hombre 1.

La respuesta clínica al dolor con el uso de los Trifenoles fue evidente en el 89% de los pacientes después de la primera aplicación del medicamento. Lo anterior representó una reducción promedio de 5.24 puntos de dolor según la escala de dolor de Maunuksela, quedando los pacientes ubicados en una puntuación de dolor leve.

Como pudo apreciarse en los resultados de la tabla 4, los valores promedio de la presión arterial sistólica, diastólica y de la frecuencia cardiaca no sufrieron modificaciones estadísticamente significativas con respecto a los valores básales tras la aplicación de la primera dosis de Trifenoles.

Por otra parte, no obstante de que se presentó una variación promedio en la frecuencia cardiaca de 2.79 0.67 latidos por minuto en los pacientes que recibieron la segunda aplicación del medicamento con respecto a los valores básales, ésta no fue estadísticamente significativa.

Las mucosas secas fue el único evento adverso que se presentó con la administración intramuscular de los Trifenoles, dicho evento estuvo presente en el 9.23% (136 casos) de los pacientes estudiados y no obligó a discontinuar el tratamiento en ninguno de los casos.

Referente a los síntomas de náusea y vómito acompañantes del dolor abdominal tipo cólico con una intensidad > 7, estos pasaron del 11.87% al 7.77% y del 10.89% al 2.92% respectivamente con la primera aplicación del medicamento y en los pacientes que requirieron de una segunda aplicación éstos tuvieron una reducción todavía más significativa.

La evaluación del éxito terapéutico y seguridad realizada por los investigadores, coincide con los resultados obtenidos por protocolo. Con base en los resultados obtenidos en el presente estudio clínico consideramos que el uso de los Trifenoles (Floroglucinol 40 mg/Trimetilfloroglucinol 0.04 mg) a las dosis de 1 ó 2 ampolletas aplicadas por vía intramuscular, son eficaces y seguras en el control del dolor abdominal tipo cólico secundario al SII.

" Los Trifenoles contenidos en Panclasa® son seguros y efectivos para eliminar o reducir considerablemente el dolor abdominal tipo cólico secundario al SII.

" Los Trifenoles contenidos en Panclasa® no tienen influencia sobre la tensión arterial ni la frecuencia cardiaca.

" En opinión de los investigadores tratantes el éxito terapéutico con el uso de los Trifenoles contenidos en Panclasa® en dolor abdominal y cólico menstrual es del 93.4%.

El comité de investigación médica de Laboratorios Atlantis, S.A. de C.V. agradece su participación a todos los médicos investigadores que hicieron posible la realización del presente estudio clínico.

Referencias y bibliografía

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